Yakuza 6: The Song of Life est un jeu d'action-aventure en monde ouvert mêlant combats dynamiques et exploration. L'histoire suit Kazuma Kiryu, ancien yakuza, qui sort de prison et découvre que Haruka, sa fille adoptive, est dans le coma après un accident, laissant derrière elle un bébé, Haruto. Pour élucider ce mystère, Kiryu se rend à Onomichi, une petite ville portuaire, où il se retrouve mêlé à un conflit impliquant les yakuzas et des secrets d'État.
Le gameplay combine combats en temps réel, mini-jeux variés et exploration immersive dans Kamurocho et Onomichi.